原文发表于2026年4月13日的《Nutraceuticals》的系统性综述，以空间药理学与时间药理学为全新视角，系统重构水飞蓟素的体内作用模式、分子机制与临床价值，纠正了长期以来将水飞蓟素视作 “广谱抗氧化剂” 的片面认知，明确其为肠道‑肝脏轴靶向的信号调控物质，为解释临床效应差异、规范研究设计与推动精准应用提供了核心理论框架。全文围绕化学基础、药代特征、三时间窗作用模式、分子通路、临床证据及标准化规范展开，形成完整的现代水飞蓟素作用理论体系。

水飞蓟素是从水飞蓟（Silybum marianum (L.) Gaertn.）中提取的富含黄酮木脂素的提取物，也是现代临床中应用最广泛的肝脏保护植物药之一。它常用于治疗代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病及其他炎症性肝病，通常与饮食调整、运动方案及常规药物治疗联合使用。使用抗氧化剂作为肝保护剂是治疗中毒性肝病（TLD）的常用策略。其作用机制如下图所示。

在化学组成上，水飞蓟素并非单一化合物，主要包含水飞蓟宾 A/B（约 50%）、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等成分，异构体结构差异直接影响代谢、转运与活性。然而多数研究未明确组分与异构体比例，产品质量参差不齐，成为结果不可重复的重要原因。其物理化学特性决定了口服吸收高度依赖胆汁胶束化，脂餐可显著提升溶解与吸收效率，而空腹状态下生物利用度极低。如下图所示。

短暂且空间局限的苷元微爆发和微量过氧化氢（H₂O₂）中继信号，可触发 Keap1-NRF2 通路的可逆性激活以及 NF-κB 信号的条件依赖性调控，将瞬时的氧化还原信号转化为持续性的蛋白稳态应答。下游分子伴侣系统、自噬与线粒体自噬通路被激活，同时 TFEB 介导的溶酶体功能增强，共同促进受损蛋白质和细胞器的清除，维持细胞长期稳态并提升细胞抗应激能力。

水飞蓟素在代谢相关脂肪性肝病（MASLD/NAFLD）与酒精相关性肝病队列中的临床结局存在差异，因为其有效暴露量取决于制剂类型、给药频率、进餐时间或昼夜节律，而非仅仅由名义上的毫克剂量决定。

综述创新性提出三时间窗作用模式，完整阐释水飞蓟素的时序性效应。0–2 小时为早期窗，以 Ⅱ 相结合物为主要形式，在肠道黏膜与炎症部位经 β‑葡萄糖醛酸酶局部再激活，产生短暂苷元微爆发，主要激活 Keap1/NRF2 通路，上调 NQO1、HO‑1 等抗氧化蛋白，恢复谷胱甘肽水平，完成快速氧化还原适配；2–8 小时为中期窗，肠肝循环带来二次暴露波，以持续性低水平信号实现对 NF‑κB 的编辑式抑制，温和下调炎症反应，同时不破坏宿主固有免疫；8–48 小时为晚期窗，依赖肠道菌群代谢产生小分子酚类产物，激活 AMPK‑mTOR‑TFEB 轴，促进溶酶体生成、自噬与线粒体自噬，实现细胞蛋白稳态重塑，改善脂质沉积与细胞器损伤。如下图所示。

Ⅱ 相结合物被转运至胆汁中，在肠道表面的酶富集区域可发生局部去共轭反应，产生短暂的苷元 “微爆发”，进而驱动醌循环与微量过氧化氢（H₂O₂）信号传导。受限的扩散条件与炎症反应会在上皮细胞和免疫细胞靶点附近放大这些生化事件，最终塑造下游氧化还原信号与亲电信号的激活阈值。

水飞蓟素的生物活性贯穿 早期（0～2 小时）、中期（2～8 小时）和晚期（8～48 小时） 三个阶段，且受到昼夜节律与进餐时间的调控。

分子机制层面，水飞蓟素通过可控氧化还原信号发挥作用，呈现典型的毒物兴奋效应，低剂量激活保护性通路，高剂量则可能造成氧化应激。其核心价值体现为氧化还原适配、炎症微调与蛋白稳态修复三重效应，靶向解决 MASLD、酒精性肝病等病理状态下的氧化应激、慢性炎症与线粒体功能障碍。临床证据显示，水飞蓟素可显著降低 MASLD 患者转氨酶水平，减轻肝脏脂肪变性；对酒精性肝病可缓解氧化与线粒体损伤，但无法逆转已形成的纤维化。效应异质性主要来源于制剂类型、给药时机、肠道菌群代谢型、蛋白结合率差异及检测指标不规范。

沿肠–肝轴的空间限制性暴露产生瞬时氧化还原与亲电信号，这些信号在早期、中期和晚期三个时间窗口内由相互关联的信号节点识别并传导。

为解决研究不统一问题，本文提出水飞蓟素要求必须明确产品批次指纹与异构体组成、检测结合物谱与游离浓度、采用时间锚定采样方案，并记录膳食背景与肠道菌群相关指标。该标准可大幅提升研究间可比性与可重复性，推动机制研究与临床试验走向规范化。

个体对水飞蓟素的反应差异源于制剂相关暴露、昼夜节律时间以及肠–肝轴生物学状态的共同作用，其中肠–肝轴生物学包括胆汁微生态、转运体分布特征、蛋白结合率以及由肠道菌群介导的去共轭反应。

综上，本综述完成了对水飞蓟素作用理论的范式革新，证实其为时空特异性的肠道‑肝脏信号调控剂，而非非特异性抗氧化剂。其效应依赖结合物生成、肠肝循环、局部再激活与三时间窗信号输出，核心通路为 NRF2、NF‑κB 与 AMPK‑mTOR‑TFEB。临床应用需走向精准化，优先选择高生物利用度制剂、采用随餐给药方式，并结合菌群代谢型实现个体化干预。未来研究应遵循统一标准（批次组成、药代动力学特征、分层因素），开展大样本、暴露验证的临床试验，明确水飞蓟素在肝病防治中的精准定位。

以上观点，仅供参考。

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